Schweben wie ein Schmetterling, stechen wie ein Algorithmus

Es kommt nur allzu häufig vor, dass Krebspatienten von ihren Ärzten erfahren, dass sie auf ihre derzeitige Behandlung nicht mehr ansprechen. Krebszellen haben ein Gespür dafür, Wege zu finden, zu mutieren und sich weiterzuentwickeln, um der Wirkung von Medikamenten zu entgehen. Derzeit reagiert die Pharmaindustrie reaktiv und ändert Arzneimittelcocktails und Behandlungspfade erst, wenn Arzneimittelresistenzen aufgetreten sind. Aber was wäre, wenn es eine Möglichkeit gäbe, dem Widerstand entgegenzuwirken, bevor ein einziger Tropfen des Arzneimittels verabreicht wird?

Bruce Donald, PhD, James B. Duke, angesehener Professor für Informatik und Professor für Biochemie, und Kollegen entwickelten RESISTOR, einen Algorithmus, der auf Proteinstruktur basierendes Computerdesign verwendet, um vorherzusagen, wie sich Mutationen in einem Enzym auf die Wirksamkeit eines Arzneimittels auswirken. Diese Technologie könnte Arzneimittelentwicklern Erkenntnisse für die Entwicklung besserer, haltbarerer und proaktiver Arzneimittel liefern.

Die Ergebnisse wurden am 19. Oktober in Cell Systems veröffentlicht und der Algorithmus ist auf OSPREY verfügbar, einer kostenlosen Open-Source-Software, die im Donald-Labor entwickelt wurde.

Fast alle Krebszellen beginnen naiv – ohne Resistenzmutationen. Aber wie ein Boxer im Ring entwickeln sich die Krebszellen weiter, nachdem sie ein paar Schläge einstecken mussten, um zu lernen, wie man hin und her wackelt, um weiteren Schlägen auszuweichen.

„Tumoren werden im Laufe der Zeit häufig behandlungsresistent, was zum Fortschreiten des Krebses führt“, sagte Nate Guerin, Erstautor und Doktorand im Donald-Labor. „Die Möglichkeit, die Resistenzmutation im Voraus vorherzusagen, ermöglicht einen proaktiven Behandlungsansatz.“ ."

RESISTOR integriert Genomik mit Proteinstruktur-basierten und physikalisch-chemischen Vorhersagen. Mitarbeiter der Universität Innsbruck in Österreich haben retrospektive klinische Analysen und prospektive Studien in den Algorithmus integriert, um zu untersuchen, wie wahrscheinlich es ist, dass eine Mutation bei einer bestimmten Krebsart auftritt. Dadurch können Forscher „Mutations-Hotspots“ oder Orte identifizieren, an denen eine Mutation am wahrscheinlichsten ist Arzneimittelresistenzen hervorrufen. Darüber hinaus kann es auch vorhersagen, wie die Mutation aussehen wird.

Anhand struktureller und genomischer Informationen sagt RESISTOR voraus, wie Ziele von Krebsmedikamenten wahrscheinlich resistent werden und welche Mutationen sie entwickeln könnten. Die Forscher konnten untersuchen, was klinisch geschah, aber sie versuchten auch, neue Mutationen vorherzusagen, die auftreten würden, und bestätigten diese Vorhersagen, indem sie Veränderungen in der Form des Enzyms beobachteten, die mit der Resistenz korrelierten.

„Wir haben alle möglichen Mutationen durchsucht, die im aktiven Zentrum auftreten können, und durch detaillierte thermodynamische Berechnungen können wir sehen, welche Mutationen möglich sein könnten“, sagte Donald. „Durch die rechnerische Lösung dieses Proteindesignproblems können wir die Zukunft vorhersagen.“

Die Fähigkeit, Resistenzen vorherzusagen, könnte dabei helfen, ein aktuelles Problem zu lösen: Arzneimittelresistenzen entwickeln sich in der Regel erst oder werden bekannt, wenn ein Arzneimittel aktiv in der klinischen Anwendung ist. Dies gilt nicht nur für Krebsmedikamente, sondern auch für Antibiotika, Virostatika und Antimykotika. „Wenn man sich die Verpackung von Tamiflu ansieht, findet man eine Liste möglicher Mutationen“, sagte Donald. „Warum das nicht reparieren?“

Dies könnte zu einem kombinierten Doppelschlag führen. Wenn Ärzte und Arzneimittelentwickler über Rechendaten verfügen, um vorherzusagen, wie Krebszellen auf eine medikamentöse Behandlung reagieren, könnten sie möglicherweise einen Behandlungsplan entwerfen, der die Krebszellen mit der Primärbehandlung trifft und sie dann zur Zählung ausschaltet, indem sie ihre Entwicklungsfähigkeit vereitelt Arzneimittelresistenz.

Der RESISTOR-Algorithmus, sagte Donald, habe das Potenzial, dazu beizutragen, eine der stärksten Waffen von Krebs zu schwächen: seine Fähigkeit, zu mutieren, um Behandlungen zu deaktivieren oder zu umgehen.

„Evolution ist sehr klug, aber auch kurzsichtig“, sagte Donald. „Krebs kann das Medikamentendesign nicht vorhersagen.“

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